La portada principal, obra del ingeniero holandés Sebastián Van der Borch, resalta del resto de la fachada no sólo por el empleo de distinto tipo de piedra, sino por el esquema compositivo y ornamental.
La portada es de dos cuerpos separados por un amplio balcón. En el cuerpo inferior tiene una cartela con la inscripción “FABRICA REAL DE TABACOS”, en el cuerpo superior se halla la leyenda “DEL REINADO DE FERNANDO VI AÑO MDCCLVII. Hay que destacar los relieves alusivos a molienda del tabaco, veleros y bustos que representan a Cristóbal Colón y a Hernán Cortés, además de dos indios, uno de ellos fumando en pipa.
Corona la fachada la estatua de la Fama, realizada por el escultor portugués Cayetano da Costa en 1755. Según contrato la escultura debería hacerse con piedra de Estepa, sus alas son de chapas de cobre. En torno a la figura hay jarras de azucenas, tema mariano por antonomasia de esta ciudad.